金沙澳门官网手机版:2篇Nature证实:那类重磅抗癌药能让肿瘤免疫性疗法更改“牛”

细胞周期的调节主要是通过G1期的阻留而实现的,也就是说1个癌细胞变2个,CDK4/6抑制剂似乎能够使某些癌症患者对PD-1/PD-L1抗体这类免疫疗法变得敏感,在多种细胞中AS160负调控p21蛋白的表达

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近日,西班牙国家心血管研究中心(CNIC)的科研人员在Nature上发表了题为“p38γ
is essential for cell cycle progression and liver
tumorigenesis”的文章,发现p38γ对细胞周期进展和肝肿瘤发生的重要作用。


要:CDK4/6抑制剂全面解析近年来,靶向治疗在抗肿瘤治疗中扮演了越来越重要的角色。今天小编特地访问到了中国医学科学院肿瘤医院深圳

今年8月,Nature上的一项研究称,1年卖20亿的“重磅抗癌药”CDK4/6抑制剂竟然也是免疫疗法。研究还表明,CDK4/6抑制剂似乎能够使某些癌症患者对PD-1/PD-L1抗体这类免疫疗法变得敏感。那么,这背后的机理是什么呢?近日,最新发表在Nature上的一篇论文找到了答案——CDK4/6抑制剂可影响PD-L1蛋白的表达!

AS160的功能多样,主要认为其是一种GTPase激活蛋白,它通过抑制GTP结合蛋白活性调节许多细胞内囊泡的运输。在肌肉和脂肪细胞中,AS160可调控胰岛素信号通路中葡萄糖转运体4的转运,从而调节肌肉及脂肪组织的糖摄取,参与调节集体的糖代谢。AS160还参与脂滴的积累与融合,以及调节心脏R-波的振幅。近年来也有文献报道了AS160在胰岛β细胞中的功能,在胰岛β原代细胞及体外培养的MIN6B1细胞中下调AS160表达后,葡萄糖诱导的β细胞增殖缓慢,同时引起细胞凋亡。然而AS160在细胞增殖过程中的具体作用机制并不清楚。

细胞周期(cell
cycle)是指细胞从一次分裂完成到下一次分裂结束所经历的全过程,分为4个时相,即G1、S、G2、和M期。细胞周期是一个严格调控的过程,调控因子的核心是保守的细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin
Dependent
Kinase,CDK)–细胞周期蛋白复合物。细胞周期的调节主要是通过G1期的阻留而实现的,G0期即指细胞处于阻留的状态。然而,G0-G1转换的控制机制尚未完全解开。在本研究中,科研人员证明了p38蛋白激酶gamma(p38γ)作为一种类似CDK的激酶,与CDK协同调节细胞进入细胞周期。p38γ与CDK家族成员具有较高的序列同源性、抑制敏感性和底物特异性。成视网膜母细胞瘤蛋白(retinoblastoma
protein)在多种癌症中为一种肿瘤抑制蛋白。在小鼠肝细胞中,p38γ通过促进该蛋白在已知的CDK靶位点的磷酸化来诱导部分肝切除术后的增殖。缺乏p38γ或使用p38γ抑制剂pirfenidone可防止化学诱导的肝肿瘤形成。此外,活检结果显示p38γ在人肝细胞癌中高表达,因此p38γ可能为肝细胞癌的治疗提供新的靶点。(摘译自Nature,
Published: 10 April 2019)

CDK4/6抑制剂全面解析

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近日,中国科学院昆明植物研究所熊文勇课题组通过干扰AS160的表达意外地证实了AS160蛋白表达下调时,细胞增殖速度明显降低。进一步分析细胞周期及凋亡发现,AS160表达下调引起细胞周期G1期阻滞,但未导致明显的细胞凋亡。此外干扰AS160蛋白表达后引起的周期阻滞及增殖缓慢都不依赖于其对葡萄糖摄取的调节。人为干扰AS160表达后通过QPCR检测CKI的mRNA水平,其中p15、p18及p21的mRNA表达量明显上升。进一步分析蛋白水平发现,在多种细胞中AS160负调控p21蛋白的表达。实验通过干扰及过表达AS160的方式反复验证了AS160与p21间的关系。此外,干扰p21的表达可以恢复由AS160下调引起的细胞周期阻滞及增殖缓慢,说明AS160对细胞周期及增殖的影响主要是通过调控p21的表达来实现的。后期将继续研究其在胰岛β细胞中的作用与调控机制。该研究结果进一步拓展了对AS160的生物学功能的认识,以AS160
controls eukaryotic cell cycle and proliferation by regulating the CDK
inhibitor p21
为题发表在Cell cycle 上。

近年来,靶向治疗在抗肿瘤治疗中扮演了越来越重要的角色。今天小编特地访问到了中国医学科学院肿瘤医院深圳医院肿瘤内科的杜彩文主任医师;让杜主任为我们讲授晚期乳腺癌治疗的一个重要武器靶向治疗CDK4/6抑制剂。

PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂已经被批准用于治疗多种类型的人类癌症。然而,尽管这类免疫疗法在部分患者中能够产生相当持久的临床效应,但事实上,更多的患者并不能响应它们。这几年,科学家们一直在寻找这背后的原因。

该研究得到国家自然科学基金、云南省基础研究项目(39Y33H521261)及中科院(292013312D11004)的支持。

金沙澳门官网手机版 ,让我们给大家看一看上面这幅图,在图片的左半边中,描述的是一个比较完整人体细胞分裂增殖周期,也就是从G1期S期G2期M期。而癌细胞,其实也属于人体细胞的一部分,癌细胞的分裂增殖也遵循这个过程。不知大家是否知道,癌症并不是因为一个个癌细胞逐渐长大而形成的,而是因为增殖形成的,什么意思呢?也就是说1个癌细胞变2个,2变4,4变8等等,这样裂变的过程一直持续,癌细胞的发展就变得不可控。

先前,发表在Nature等杂志上的研究曾证实,患者对PD-1/PD-L1抗体的响应力可能与他们的肿瘤细胞中PD-L1的表达水平有关。基于这一发现,科学家们认为,对控制PD-L1蛋白表达和稳定性的相关通路的理解非常重要。

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金沙澳门官网手机版:2篇Nature证实:那类重磅抗癌药能让肿瘤免疫性疗法更改“牛”。那CDK或CDK4/6又在其中扮演了什么角色呢?金沙澳门官网手机版:2篇Nature证实:那类重磅抗癌药能让肿瘤免疫性疗法更改“牛”。
CDK,全名是周期蛋白依赖性激酶,这是一类在细胞周期调控中起作用的蛋白激酶,是细胞周期调控中的重要因子。在动物细胞中,发现至少有9种CDKs,编号为CDK1-9。这些CDKs会与周期蛋白结合形成复合体,从而驱动细胞分裂周期,促进细胞分裂增殖。而细胞周期依赖性激酶4和6是人体细胞分裂增殖周期的关键条件蛋白,在很多恶性肿瘤中,这两种激酶过度活跃,表现出显著活性。
CDk4/6通过与细胞周期蛋白D结合,可磷酸化视网膜细胞瘤基因,从而释放转录因子E2F,促进细胞周期相关基因的转录,使细胞进入S期。

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借此就有了CDK4/6抑制剂金沙澳门官网手机版:2篇Nature证实:那类重磅抗癌药能让肿瘤免疫性疗法更改“牛”。
CDK4/6抑制剂则通过选择性抑制CDK4/6功能,阻止肿瘤细胞从G1期进展到S期。但并不是所有的肿瘤细胞都依赖CDK的激活增殖分裂,例如目前研究发现,在激素受体阳性的乳腺癌中,CDK4/6过度激活,在临床研究中发现CDK4/6和雌激素受体信号双重抑制剂,可以有效抑制剂此类乳腺癌细胞的生长。

图片来源:Nature

AS160调控细胞周期及增殖的示意图

金沙澳门官网手机版:2篇Nature证实:那类重磅抗癌药能让肿瘤免疫性疗法更改“牛”。金沙澳门官网手机版:2篇Nature证实:那类重磅抗癌药能让肿瘤免疫性疗法更改“牛”。CDK4/6抑制剂已上市的药物金沙澳门官网手机版:2篇Nature证实:那类重磅抗癌药能让肿瘤免疫性疗法更改“牛”。
目前在全球已经上市的CDK4/6抑制剂及在研的产品()如:
2015年2月,美国食药监局批准了第一种此类药物()来自辉瑞制药()的哌柏西利。获批的适应症是用于激素受体阳性且HER2阴性的绝经后乳腺癌患者的一线及二线治疗,一线需要联合芳香化酶抑制剂,二线需要联合氟维司群。2018年8月,哌柏西利正式在中国获批上市。
其它在美国已上市的CDK4/6抑制剂还有诺华公司()的Ribociclib及礼来公司Abemaciclib药物,目前还未在中国上市,其它在研的CDK4/6抑制剂如Trilaciclib、SHR6390。

1调节PD-L1蛋白的新分子机制

CDK4/6抑制剂的未来期待
CDK4/6抑制剂目前已取得很大进展,尤其是对于激素受体阳性的晚期乳腺癌患者,一线内分泌治疗可以为患者带来更长的肿瘤控制时间,且联合内分泌治疗的毒副作用较小且可逆。
更多的CDK4/6抑制剂也目前也在积极的临床试验()阶段。除乳腺癌以外,CDK4/6抑制剂也在其他类型的癌症中开展临床试验,包括白血病、黑色素瘤、肺癌等实体瘤,同时,研究也在积极寻找出雌激素受体以外的提示CDK4/6抑制剂疗效的生物标记物,以帮助实现个体化精准医疗()。

金沙澳门官网手机版:2篇Nature证实:那类重磅抗癌药能让肿瘤免疫性疗法更改“牛”。11月16日,最新发表于Nature杂志上的一项研究中,来自哈佛医学院的一个科学家小组在这一方面有了一些重要发现,他们揭示了调节PD-L1蛋白稳定性的一个新分子机制。

参考1. -dependent_金沙澳门官网手机版:2篇Nature证实:那类重磅抗癌药能让肿瘤免疫性疗法更改“牛”。kinase2. Malumbres, M. and M. Barbacid, To cycle
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国家食品药品()监督管理局信息中心官网查询:se.jsp?tableId=36tableName=TABLE36title=%BD%F8%BF%DA%D2%A9%C6%B7bcId=12435665156414641

论文中,研究人员报告称,细胞周期蛋白D-CDK4和Cullin 3SPOPE3连接酶(the
Cullin 3SPOPE3
ligase)通过蛋白酶体介导的降解作用调节了PD-L1蛋白的丰度。在体内抑制CDK4/6的表达提高了PD-L1蛋白水平
,这主要是通过抑制细胞周期蛋白D-CDK4介导的SPOP磷酸化作用,从而促进了SPOP的降解。

此外,该研究还证实,在小鼠肿瘤模型中,联合CDK4/6抑制剂治疗与抗PD-1免疫疗法,有效增强了肿瘤消退,显着改善了总体生存率。

2重磅抗癌药——CDK4/6抑制剂

尽管可能不如PD-1/PD-L1抗体“红”,但事实上,CDK4/6抑制剂也是一种重磅抗癌药物。CDK4/6,即,细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(Cyclin-dependent
kinases 4 and
6),是细胞周期的关键调节因子,在G1期到S期的过渡中发挥了关键的作用。CDK4/6在许多癌症中均过度活跃,导致细胞增殖失控。

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图片来源:Nature Reviews Clinical Oncology

2015年,一款名为Ibrance的全球首个CDK4/6抑制剂获得美国FDA批准。Ibrance被誉为乳腺癌市场的又一重磅药物,2016年销售额达21.35亿美元,2017年前三季度累计销售额已达24.1亿美元。除Ibrance外,今年美国FDA还先后批准了Kisqali、Verzenio这两款CDK4/6抑制剂上市。

此前,科学家们认为,CDK4/6抑制剂的作用是能够选择性抑制CDK4/6,恢复细胞周期控制,从而阻断肿瘤细胞增殖。然而,近来,越来越多的证据表明,这类抗癌药似乎与癌症免疫疗法息息相关。

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图片来源:Nature

38月另1篇Nature

今年8月,同样发表于Nature杂志上的一篇论文证实,CDK4/6抑制剂不仅会阻碍癌细胞的分裂,还会刺激免疫系统攻击和杀死癌细胞。

具体来说,CDK4/6抑制剂通过两种途径触发了抗肿瘤免疫响应。在癌细胞中,这类药物使得细胞表面的异常蛋白大幅增加。这些被称为抗原的蛋白质可以作为免疫系统的信号,表明有病变或癌变细胞存在,需要被清除。同时,这类药物还能够使调节性T细胞(T
regulatory
cells,Tregs)减少。这些细胞通常会抑制对疾病或感染的免疫响应。更少的Tregs会导致更加猛烈的免疫系统攻击。这些过程的累积效应是肿瘤生长的停止或逆转。

同时,在该研究中,当将CDK4/6抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用时,科学家们在癌症小鼠模型中得到了更好的结果。当时,研究者们认为,CDK4/6抑制剂似乎能够使某些癌症患者对检查点抑制剂的抗肿瘤效果变得敏感,但具体的机理并不清楚。

现在看来,最新发表的这篇Nature论文似乎部分解释了为什么使用CDK4/6抑制剂会带来这一效果(CDK4/6抑制剂通过改变PD-L1蛋白的水平影响患者对PD-1/PD-L1抗体这类免疫检查点抑制剂的响应)。研究者们认为,这些结果表明,CDK4/6抑制剂与
PD-1/PD-L1抗体的联合有望帮助更多的患者获益于癌症免疫疗法。