种种人都是两性嵌合体:大脑会同有的时候候表现出孩子两性的表征

而‘性别’则具有社会因素,还是异常缓慢地衰老,乔尔提出了一个大脑性别差异的新假说,来自巴布拉汉研究所的研究人员通过研究阐明了表观遗传学在维持女性卵细胞发育停滞上扮演的关键角色

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近日,来自美国佐治亚州立大学神经科学家们的一项研究称,社会对性别角色的预期在细胞水平上改变了人类大脑。该研究近日已发表在Frontiers
in
Neuroscience上。金沙澳门官网手机版 2
该研究负责人、神经科学研究所教授Nancy
Forger说:“我们才刚刚开始理解和研究性别认同(而非性别)对男性和女性大脑产生的不同影响。”

作者:袁一雪 来源:中国科学报 发布时间:2018/11/16 8:59:06 选择字号:小
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种种人都是两性嵌合体:大脑会同有的时候候表现出孩子两性的表征。在儿童期保持卵细胞停滞是女性生育力的关键部分,近日,一项刊登在国际杂志Nature
Structural & Molecular
Biology上的研究报告中,来自巴布拉汉研究所的研究人员通过研究阐明了表观遗传学在维持女性卵细胞发育停滞上扮演的关键角色,文章中,研究人员重点对名为MLL2的蛋白进行研究,结果发现,MLL2蛋白能够产生一种不同模式的表观遗传标记,这对于卵细胞停滞非常重要。

尽管普通人常常将“性”和“性别”混用,但是对于神经科学家来说,这两个词具有不同的含义。

■本报记者 袁一雪

一个得到普遍认同的假设认为,男女两性的大脑存在显着差异。但有争议性的最新研究则显示,大多数人的大脑都是一个两性特征共存的嵌合体,由此引发的争论令神经科学界激荡不已。在这篇源自《环球科学》“性别新知”年度专题的文章中,美国科学作家莉迪亚·邓沃思对人们看待性别差异的方式提出了质疑。

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她说:“‘性’是基于生物学因素的,比如性染色体和性腺(生殖器官),而‘性别’则具有社会因素,包括基于个体感知性别的期望和行为。”

从古至今,从国内到国外,从炼丹术到现代科学,长生不老似乎一直是人类乐此不疲的追求。

撰文 | 莉迪亚·邓沃思(Lydia Denworth)

图片来源:Courtney Hanna, Babraham Institute

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这些关于性别认同的行为和期望可以在大脑中的“表观遗传标记”中看到,这些标记驱动着生物功能和特征,如记忆、发育和疾病易感性等。Forger解释说,表观遗传标记有助于确定哪些基因在细胞分裂时得到表达,并在细胞间传递。表观遗传标记还会被隔代传递。

但若要延缓衰老,首先要弄清是什么造成了衰老。近日,加州大学洛杉矶分校生物统计学家斯蒂夫霍瓦特发现了一种预测一个人生命周期的方法:基于300~500个DNA甲基化标记,比较一个人的身体与他的实际年龄,再观察是在异常快速地衰老,还是异常缓慢地衰老,进而推断他的生命时间。

翻译 | 赵瑾

种种人都是两性嵌合体:大脑会同有的时候候表现出孩子两性的表征。卵细胞受精后就预示着人类生命的开始,然而在出生之前女性的卵细胞就已经产生了,女性在整个儿童期卵细胞都处于停滞状态直到成年期,如果卵细胞无法停滞其就会成为成熟的卵细胞,这样女性将永远不会有机会迎接新生命的到来,维持卵细胞处于停滞状态主要包括在细胞的DNA中添加许多表观遗传标记,表观遗传标记能吸附到DNA上作为一种“脚注”,其就能提示基因的开启和关闭。

她说:“虽然我们习惯于认为男性和女性的大脑存在差异,但是我们很少思考性别认同带来的生物学影响。现在有足够的证据表明,性别认同带来的表观遗传印记是合乎逻辑的结论。如果事实并非如此,那就太奇怪了,因为所有重要的环境影响都能从表观遗传学上改变大脑。”

基因上的衰老密码

2009年,以色列特拉维夫大学的神经科学家达芙娜·乔尔(Daphna
Joel)决定教授一门性别心理学课程。为了备课,乔尔花了一年时间广泛研读有关大脑性别差异的研究文献,这方面的研究不但数量庞大,而且观点两极分化。最初,乔尔也认同一个普遍性的假设:正如性别差异造就了两套完全不同的生殖系统一样,性别差异也造就了男性和女性两种不同的大脑。

研究人员想通过研究理解卵细胞中的这些表观遗传标记是从哪里来的,以及错误如何诱发疾病;在卵细胞中进行表观遗传学研究对于研究人员而言极具挑战性,因为卵细胞中很少会出现表观遗传学现象,因此研究人员就必须开发出新型高度敏感性的方法来检测少量细胞中的表观遗传标记。

Forger、博士生Laura Cortes和博士后研究员Carla Daniela
Cisternas回顾了过去关于啮齿动物表观遗传学和性别分化的研究,以及一些关于人类性别差异与大脑变化相关的新研究。

金沙澳门官网手机版,种种人都是两性嵌合体:大脑会同有的时候候表现出孩子两性的表征。其实,几十年前霍瓦特的研究团队就开始了这项实验,收集来自美国和欧洲超过13000人血液样本中的DNA。然后,研究人员通过多种分子生物学方法,包括霍瓦特在2013年开发的表观遗传学时钟方法,测量了每个人的衰老速率。

但随着对相关文献的深入研读,乔尔发现了相反的观点。对此,乔尔提出了一个大脑性别差异的新假说:我们不应该去推测哪些大脑区域存在性别差异,而是应该将大脑看作一个由多变的两性特征组成的“嵌合体”。这种多变性本身以及两性行为的重叠(具有攻击性的女性、富有共情心的男性以及同时具有两种特征的男性和女性)都表明,人脑无法笼统地归入两种完全不同(即二态性,dimorphic)的类别。

利用研究人员所开发的方法,他们就发现,随着卵细胞的发育,名为H3K4me3的表观遗传标记或许会蔓延至整个基因组,如今研究人员在很多细胞中都能发现和活性基因开始非常接近的标记,但他们还发现这在卵细胞中的角色似乎是不同的,研究者表示,MLL2蛋白主要负责卵细胞中H3K4me3的不寻常“放置”,如果没有MLL2蛋白,卵细胞中大部分的H3K4me3标记就会消失,而且在获得形成新生命的机会之前卵细胞就会死亡。

在一项大鼠研究中,佐治亚州立大学的研究人员引用了威斯康星大学的一项研究。在那项研究中,研究人员对雌性大鼠幼崽施加促进舔舐动作的刺激(大鼠母亲经常会对雄性后代做这种动作)。这种做法使接收到额外刺激的雌性大鼠大脑与正常雌性大鼠大脑相比发生了可检测到的变化。

表观遗传时钟是依照人体组织或体液的DNA甲基化修饰改变作为预测衰老的生物标志物。这种方法可以通过追踪DNA甲基化的改变计算血液和其他组织的衰老。在对比实际年龄与血液的生物学年龄之后,研究人员表示,这一方法可以预测每个人的预期寿命。

乔尔与特拉维夫大学、德国马普人类认知及脑科学研究所和瑞士苏黎世大学的合作伙伴一起,为1400多个受试者的大脑做了磁共振成像扫描和分析,以验证前述观点。他们证实,这些人的大脑大多同时表现出男女两性的特征。她说:“我们无论男女,都同属于一个两种特征高度混杂的种群。”

研究者Courtney
Hanna表示,本文研究表明,表观遗传标记H3K4me3能够通过两种方式产生,MLL2能在不需要附近基因活性的情况下添加H3K4me3标记,而另外一项不需要利用MLL2的过程则会在活性基因附近添加相同的标记。通过对这种新型机制的研究,研究人员希望后期能够扩大对表观遗传学机制的理解,同时也深入理解表观遗传标记在生育力方面所扮演的关键角色。

在与人类相关的研究中,研究人员考虑到了在1959-1961年间中国的三年困难时期的例子,那时很多家庭会把有限的资源用在男孩身上,导致女性在成年后的残疾和文盲比例更高。这表明,生命早期的压力可能是一种与性别相关的经历,因为它会改变与神经相关的表观基因组。

两年前,来自英国剑桥Babraham研究所和欧洲生物信息学研究所的研究人员也确定了一种小鼠表观遗传时钟。研究人员根据小鼠基因组中329个位点的甲基化变化预测小鼠的年龄,其精确度控制在3.3周。基于这种精确度,再考虑到人类平均寿命是85年,而老鼠的平均寿命为3年。可以看出老鼠的表观遗传时钟精确度优于5%。该结果发表在2017年《基因组生物学》上。

2015年,乔尔在《美国国家科学院院刊》上发表了这一研究成果。持有同样观点的科学家将其视为该领域的一个突破性进展。英国阿斯顿大学的认知神经成像教授吉娜·里彭(Gina
Rippon)写道:“这一结果是对根深蒂固的错误观念发起的一次重要挑战,我希望它能够打破21世纪的传统研究格局。”

最后研究者Kelsey表示,如今我们刚开始理解表观遗传学机制和卵细胞发育之间的精细关联,这是基础生物学研究的一部分,其或许在母体向胎儿的信息传递过程中扮演着关键作用,类似本文的研究强调了高度重要细胞中所发生的不寻常的生物学过程,未来研究人员还将继续深入研究来阐明童年期表观遗传学标记对于维持女性卵细胞停滞的重要性及作用。

Forger说:“考虑到我们一生中会经历各种与自身性别相关的事情,以及性别认同会不可避免地与性别产生相互作用,所以我们永远无法完全地区分开‘性别’和‘性’对人类大脑的影响。然而,在每次有关于男性和女性大脑功能差异的报道时,我们都可以考虑‘性别认同’是否也会带来影响。”论文链接:

小鼠表观遗传衰老时钟是令人兴奋的,因为这种表观遗传时钟可能代表哺乳动物衰老的基本特征。如果可以鉴定人类表观遗传老化时钟,将是老龄化领域的一个重大突破。扬州大学表观遗传学及表观基因组学研究所所长、教授崔恒宓在接受《中国科学报》记者采访时解释说。

同时,也有研究性别差异的资深科学家竭力反对乔尔的观点。美国加利福尼亚大学欧文分校的神经生物学家拉里·卡希尔(Larry
Cahill)说:“这篇论文是把意识形态伪装成科学”。他认为乔尔为支持其假说所使用的统计分析方法有失偏颇(虽然不一定是有意为之)。美国马里兰大学医学院的神经科学家玛格丽特·M·麦卡锡(Margaret
M.
McCarthy)对大鼠的性别差异进行了大量研究,她谈道:“乔尔很好地展示了个体的多变性,但那并不意味着大脑中不存在具有普遍性别差异的区域。”

原始出处:Courtney W. Hanna, Aaron Taudt, Jiahao Huang, et al.MLL2
conveys transcription-independent H3K4 trimethylation in oocytes.Nature
Structural & Molecular Biology doi:10.1038/s41594-017-0013-5

但崔恒宓同时强调:根据以上研究结果表明,利用表观遗传时钟预测衰老和寿命是可能的,但现在时机尚不成熟,有待于进一步深入研究。

乔尔本人承认,基因、激素和环境的确会使大脑出现性别差异。她甚至赞同,对于任何大脑,只要针对某些特征,提供足够的信息,就可能非常准确地推断出该大脑是属于男性还是女性。但同时她也指出,你并不能对此进行逆向操作:即仅根据一个人的性别,预测其大脑的局部解剖结构和分子基础,或者他/她的人格。

表观遗传学与衰老

尽管乔尔的研究颇具争议,但哈佛大学的分子生物学家凯瑟琳·杜拉克(Catherine
Dulac)认为乔尔的核心观点是正确的,因为杜拉克自己的小鼠研究就印证了乔尔的发现,她说:“小鼠个体间存在着巨大的异质性。”对这一事实的承认,为有关性别差异的论战翻开了新的篇章。对于神经科学家而言,仅仅找出大脑的性别差异已经远远不够了。现在,争论的焦点在于性别差异的源头以及差异的大小和意义。

想要弄清表观遗传与衰老的直接关系,首先要理解表观遗传学的概念。它最早由生物学家Waddington在《现代遗传学导论》一书中提出。1996年,美国科学家James
G Herman 和Stephen B Baylin
发明甲基化特异性检测技术,并通过该技术发现肿瘤细胞中抑癌基因启动子区CpG呈高甲基化状态。这使得科学家开始意识到DNA甲基化这种表观遗传信息在人类健康中的重要性。

乔尔说:“我们整个社会都构建在一个假设之上,即我们的生殖器官将我们分为男女两性,不仅是在生殖能力或潜力方面,更是在大脑、行为或心理特征方面。人们认为这些差异都是合情合理的。如果你的一个特征表现为女性,那么你的其他特征也应该是女性化的。但事实并非如此。多数人都是性别嵌合体。”

总的来说,表观遗传学是指在基因核苷酸序列不发生改变的情况下,基因表达的可继承变化。即一个生物体或细胞的性状或特征,是特定的基因型与环境相互作用的结果,即使不改变DNA序列本身,也能改变基因的活性。表观遗传的主要功能是通过DNA甲基化、组蛋白修饰等调控基因的时空表达。表观遗传的现象很多,如基因组印记、母体效应、X染色体失活等。

支持与反对的声音

表观遗传其实有点像玻璃球跳棋中,棋盘上限制棋子移动并固定其位置的小圆坑。中科院生物物理研究所研究员朱冰对《中国科学报》记者举了个生动的例子。表观遗传体系的存在使得多细胞生物能够实现细胞的分化,从而产生具有同一个基因组的成百上千种不同类型的细胞;表观遗传体系还限制了细胞的随意变化,使得细胞类型能稳定在这成百上千种,而不是无限增加。这样,人才能成为合格的多细胞生物。

19世纪末,在磁共振成像远未出现的时代,男女两性大脑可测量的差异主要是重量(当然是在死后测量的)。由于女性大脑的平均重量比男性轻140克左右,科学家宣称女性的智力不如男性。女权主义运动倡导者海伦·汉密尔顿·加德纳(Helen
Hamilton
Gardener,假名)曾挑战当时的专家,主张相对于大脑重量本身,大脑与体重的比例和智力的相关性更高,否则“大象比我们任何人都聪明”。

霍瓦特提出的表观遗传时钟就是一种关于DNA甲基化状态的算法,这种算法能非常准确地估计年龄,这种判断不仅仅根据细胞本身,也根据其生长环境。例如,白血球的存活周期可能只有几天或数周,但它其中却携带着捐赠者的生命特征。而且,除了白血球,从大脑、结肠以及许多其他器官提取的DNA也一样含有人体的生命特征。这种判断寿命的方法,其误差仅在3.6年之内。另外,如果捐献者给出特定的组织,准确性会更高,例如单独给出唾液样本,误差缩小到2.7年之内;给出特定白血球,误差则能控制在1.9年之内等。

加德纳去世后,果然将其大脑献给了科学研究。研究发现,虽然她的大脑比男性大脑的平均重量少140克,但与创建康奈尔大学脑库(她的脑就保存在那里)的着名男性科学家相同。需要指出的是,有些东西的确被加德纳说中了。美国罗莎琳德·富兰克林医科大学芝加哥医学院的神经科学家利兹·伊利亚特(Lise
Eliot)谈道:“大脑体积一经校正,大多数所谓的性别差异就不复存在了,或者变得微乎其微。”

对此研究,朱冰持保守看法:这项研究目前还有点像先将箭射出,再在箭射中的位置画个靶心,更多的研究尚有待完成。他认为,尽管实验证明了表观基因与衰老可能存在相关性,但并不能证明两者存在因果性。

在接下来的一个世纪中,大脑的性别差异一直是研究性激素和交配行为的内分泌学家的地盘,而非神经科学家所关注的领域。性别决定是一个复杂的过程,胚胎在子宫中时,X和Y染色体上一系列基因的共同作用,拨动了男性化或女性化的开关。除了生殖和区分孩子性别以外,这类研究还包括性别的心理学和认知差异。20世纪60年代至80年代,美国斯坦福大学的心理学家埃莉诺·麦科比(Eleanor
Maccoby)发现了男女之间存在某些差异,但比之前预想的要少:女孩的语言能力强于男孩,而男孩在空间和数学测试中胜过女孩。不出意料,对该研究的批评之声接踵而至。

研究衰老还需时间

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要研究衰老并不是件容易的事,因为衰老作为一种复杂的生命过程,许多因素参与调节并发挥重要作用,包括遗传因素、表观遗传因素和环境因素等。更重要的是,目前的研究多在动物实验中,但是一个物种的衰老机制与另一个物种是否相同也值得商榷。

美国威斯康星大学麦迪逊分校的心理学家珍妮特·海德(Janet
Hyde)对以前的研究结果进行了荟萃分析(meta-analysis),发现女性的数学能力与男性相当,她在2016年发表的论文中指出:“男性和女性的大多数心理变量都是相似的,但并非所有都一样。”根据这些分析结果,海德提出了她所谓的性别共性假说(gender
similarities hypothesis),认为两性的相似性大于差异。

随着表观生命科学的发展,表观遗传学与衰老的关系已经成为表观遗传学研究的重要内容之一,一个新的学科《衰老表观遗传学》正在形成。崔恒宓说。

将性别差异从大脑推广到行为,引起了强烈的反对。例如,美国宾夕法尼亚大学的鲁本·古尔(Ruben
Gur)等人于2014年发表的一篇着名论文被指控存在性别偏见。该研究小组利用磁共振弥散张量成像技术(diffusion
tensor
imaging,该技术能够显示神经细胞之间的联系强度),对近1000名年龄介于8岁到22岁的受试者的大脑进行了分析研究,并发现男性左右半球各自内部的神经联系较强,而女性两个半球之间的联系较强。研究人员由此所得的结论为“男性的大脑结构有利于把感知与协调动作这两个行为联系起来,而女性大脑的结构则有利于把分析和直觉这两种处理模式联系起来。”(反对意见为:该研究没有根据大脑体积对实验数据进行校正。)

现在普遍认为,除了遗传因素对衰老起重要作用,表观遗传因素可能发挥的作用比想象的要大得多。表观遗传的改变可以导致基因表达的改变,并且可以遗传至下一代。环境因素也会影响衰老。这包括营养缺乏、抽烟、饮酒等。现有的研究已经证实,这些环境因素可以通过影响表观遗传影响衰老,遗传因素也会通过影响表观遗传影响衰老。

多变的人类个体

目前,崔恒宓的研究也有涉及衰老的部分。我们正在研究干细胞的抗衰老和衰老的表观遗传学机制。主要研究人间充质干细胞干性维持和分化,并揭示间充质干细胞的抗衰老、抗炎症、调节免疫等的分子机制。此外,还进行了肿瘤的表观遗传学研究。主要是破解肿瘤发生和发展的表观遗传学的分子机制,并力图发现可用于肿瘤早期诊断的分子标志物。崔恒宓相信随着相关研究的深入,该学科将不断完善。

乔尔一脚踏进的就是这个争议激烈的漩涡。以前有许多研究在个体大脑中发现某些特征存在性别差异,就据此宣称这些性别差异存在于整个种群中。乔尔及其同事所做的研究却恰恰与此相反:他们先从种群水平上分析各种差异,然后探求个体大脑有什么差异。乔尔说:“这是以两种不同的方式来描述世界。”这两种描述都会显示相同的群体水平差异。关键的问题是,哪一种对人类大脑的描述更好,第一种(人类的大脑分男女两种)还是第二种(多数人的大脑是两性特征的嵌合体)?

相关论文信息:

具体来说,乔尔在2015年的研究中提出了两个问题:那些表现出两性差异的特征,在多大程度上是互相重叠的?大脑是否具有“内在一致性”?后者是乔尔制订的一个标准,以确定个体大脑中的所有特征是否均为男性或女性。通过对4组大型MRI数据集的分析,她的研究团队在每一组数据中都找出了几种性别差异最为显着的特征,例如神经元胞体及其树突和与之相连的神经纤维的总体积。他们发现了一个两性特征的连续谱。明确的男性或女性特征占据该集合的两个末端,而中段则表现出混合的两性特征。

接着,研究人员对数据组中的每个大脑进行逐区评估,并对每个特征进行编码。他们推断,如果大脑具有内在一致性,那么其中具有性别差异的因子应该统一地呈现为男性或女性。这样的话,就很少会有大脑兼具两性特征。但他们的分析结果却显示有23%~53%的大脑兼具了谱系两端的特征。具有内在一致性的大脑十分罕见——大约只占受试者的0~8%。

多数科学家认为,乔尔证实的多变性是可信的。但也有很多人认为,他们对内在一致性的测量存在问题。对于乔尔发表在PNAS上的论文,美国新墨西哥大学的马尔科·戴尔·朱迪切(Marco
Del
Giudice)和同事就提出了质疑。他们认为,乔尔及其同事对内在一致性的定义过于极端,以致于它在生物学上即使不是全无可能,也难以找到可行的例子。

这场辩论的根本可以归结为:种群中的个体状况和普遍状况,对于研究来说哪个更重要。答案往往取决于那项研究关注的问题是什么。但是不可否认,研究人员确实可以根据同样的证据得出不同的结论。美国耶鲁大学的艾弗拉姆·赫尔姆斯(Avram
Holmes)及其同事也对乔尔2015年的研究提出了自己的意见:“虽然人类大脑也许是个嵌合体,但它却具有可预测的模式。”而且他们认为,那些呈现出来的模式需要相关的统计学分析。

生物学家安妮·福斯托-斯特林(Anne
Fausto-Sterling)是美国布朗大学的生物学和性别角色发展(gender
development)荣誉退休教授,也是性别差异研究领域的评论家,她对此则持有另一种观点。她说:“如果我们仅讨论普遍的差别,就不免会造成误导。大脑并不是一个非男即女的均质实体,而且它在不同环境中的表现也有所不同。乔尔是在试图弄清大脑功能及其运作机制的复杂性。”

这场争论对科学界,特别是旨在治疗疾病的临床研究领域意义重大。1997年至2000年期间,有10种药物由于具有危险甚至致命的副作用,在美国市场召回。这当中有8种药物给女性带来的健康风险要高于男性。药物副作用的两性差异,在很大程度上可能是由于男女的体重差异所导致的。当然体重也并非全部原因,因为女性体内较高的脂肪水平会减慢药物在体内的代谢率,但精确地找出真正影响药物剂量的变量应该是可能的。

部分是为了回应这些顾虑,美国国立卫生研究院要求,从2016年1月起,所有临床前研究必须包括雌性动物。许多人认为NIH颁布的这一指导原则是重要的进步。但乔尔、福斯托-斯特林和其他人却担心矫枉过正。他们认为,在研究中有必要把性别视为一个变量,而且男性和女性受试者应该数量均等,但将分析结果分为男女两个类别,可能反映出的是一些与性别无关的变量。

更广泛地说,如果要用这项研究来改变社会对性别的看法,那么它可以从专业术语开始。伊利亚特谈道:“是时候摒弃‘二态性’这个词了。卵巢和睾丸是二态性的生理结构。但灰质和白质的比例仅存在2%的差别,这并非二态性。它只能算是一个性别相关的变异。”

杜拉克认为,我们需要一个更精确的方法来定义这些性别差异。她发现,在小鼠中,控制雄性交配行为的神经回路也存在于雌鼠中,而母性行为的神经回路也存在于雄鼠中。她说:“如果根据我们的研究宣称雌雄两性不存在差异,那显然是错误的。但有趣的问题是,这些差异是如何形成的,差异程度有多大?”

2017年,麦卡锡和乔尔共同制定了一个更精密的研究框架,来规定性别差异研究中的测量对象及其意义。他们提出4个可能的方向:一个特征是持续性的还是暂时性的;它是否取决于环境;它只能是两种之一,还是处于一个谱系范围内;性别对它的影响是直接的还是间接的。虽然这种描述性别差异的方式远不如历来已久的火星对金星的比喻具有吸引力,但它可能会准确得多。

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